Investigadores alicantinos describen los efectos de una mutación genética que puede ser una de las causas de la epilepsia

Armando Alberola Die, Isabel Ivorra, Javier Espinosa y Celia Vegar son los investigadores de la UA que, junto a los de la USAL, Dolores E. López, Sandra Díaz Rodríguez, Ricardo Gómez Nieto y M. Javier Herrero Turrión, han conseguido caracterizar, por primera vez, los efectos funcionales de una mutación en una proteína (el receptor GluK1) cuyo aumento en membranas de neuronas específicas provoca una mayor excitabilidad. «Está descrito que el desbalance entre la excitación y la inhibición neuronal a nivel del sistema nervioso central es un factor de radical importancia en la epilepsia», explica Armando Alberola.

La epilepsia es una enfermedad neurológica de origen multifactorial que se caracteriza por una predisposición continuada a la generación de crisis súbitas y recurrentes. Tiene elevadas implicaciones epidemiológicas, ya que afecta a más de 50 millones de personas en todo el mundo; concretamente, en Europa, existen unos 6 millones de pacientes (entre 300.000 y 400.000 en España), y la tasa de incidencia mundial es de 61,4 nuevos enfermos anuales por cada 100.000 habitantes. Además, la epilepsia puede llegar a reducir la esperanza de vida de los pacientes entre 2 y 10 años, duplicando o incluso triplicando la tasa de mortalidad.

«A pesar de todo ello, sus mecanismos moleculares son todavía poco conocidos y esto hace necesario ampliar el conocimiento sobre las bases genéticas y los mecanismos funcionales responsables del origen y desarrollo de esta patología», señala Alberola, quien destaca que «en este sentido, el uso de modelos animales de epilepsia es crucial, ya que son herramientas indispensables para investigar las bases moleculares y celulares asociadas a las crisis epilépticas, favoreciendo el desarrollo de tratamientos dirigidos a esta enfermedad».

De este modo, los modelos animales genéticamente susceptibles a las crisis inducidas por sonidos, han contribuido al conocimiento de esta enfermedad. En particular, el modelo GASH/Sal (Genetic Audiogenic Seizure Hamster / Universidad de Salamanca), presenta epilepsia audiógena genética y crisis tónico-clónicas similares a las de pacientes humanos. Por ello, la utilización de la cepa GASH/Sal como modelo animal para el estudio de la epilepsia es fundamental no sólo porque permite avanzar en el conocimiento de fenómenos causantes de esta enfermedad en el animal objeto de estudio, sino también porque puede emplearse para determinar mecanismos equivalentes a los que ocurren en humanos.

El investigador explica como recientemente, en el año 2020, se secuenció el exoma completo de animales GASH/Sal para identificar y caracterizar las mutaciones en esta cepa. Entre otros hallazgos, se describió la existencia de diversas variantes genéticas, entre ellas destacan algunas que afectan a diversos genes codificantes de proteínas localizadas en el sistema nervioso central. Una de esas variantes es la mutación H289Y del receptor de kainato GluK1, que consiste en la sustitución de una histamina por una tirosina en el aminoácido 289 del receptor mencionado.

Por su parte, el grupo de la UA ha utilizado, como modelo celular, los ovocitos de la rana Xenopus laevis. Estas células son consideradas como un «tubo de ensayo» viviente ya que son especialmente útiles para estudiar la estructura y función tanto de canales y receptores iónicos nativos como de proteínas exógenas expresadas tras la inyección del ARN mensajero codificante o trasplantadas a la membrana tras la microinyección de vesículas lipídicas que contienen la proteína purificada.

Los resultados de la investigación se han publicado recientemente en un artículo de la revista International Journal of Molecular Sciences y en él, los investigadores de la UA y la USAL han caracterizado, por primera vez, las propiedades funcionales de los receptores GluK1 silvestres del hámster dorado (Mesocricetus auratus, Waterhouse, 1839). Asimismo, han determinado que la mutación H289Y aumenta la expresión y la incorporación de receptores funcionales GluK1 en la membrana del ovocito, sin modificar sus propiedades funcionales.

Dado el papel relevante de los receptores GluK1 en la transmisión sináptica excitatoria dentro del sistema nervioso central, y a partir de los resultados obtenidos, los investigadores han concluido que la mutación H289Y puede ser responsable de incrementar el traslado de receptores GluK1 hacia la membrana de neuronas específicas dentro del circuito responsable de las convulsiones, favoreciendo así un desequilibrio excitatorio de la actividad neuronal en regiones cerebrales críticas de hámsteres GASH/Sal.

La hipótesis planteada por los investigadores, por lo tanto, asigna un papel importante en el origen de la epilepsia a determinados canales iónicos y receptores de membrana (como el GluK1), que son esenciales para que diversas funciones fisiológicas vitales puedan llevarse a cabo, como la comunicación rápida entre neuronas. «La determinación de los efectos funcionales de esta mutación podría ser decisiva en un futuro en el desarrollo de nuevos tratamientos», asegura el investigador de la UA.